新发现心血管病风险因素脂蛋白a [Lp(a)],引起医学界关注

发布日期:2021-03-22 浏览次数:151

以冠心病为代表的心血管疾病,是一组由多因素影响导致的疾病。传统的危险因素包括吸烟、高血压、糖尿病、高血脂、肥胖等可控性因素。但是临床上有很多不具备上述易患因素的患者却患有了早发性冠心病。除了众所周知的家族史外,是否还有其他遗传因素可以预测冠心病的风险呢?


虽然大家都知道Lp(a)和冠心病有一定关系,但Lp(a)在冠心病的发展进程中到底扮演什么样的角色?到目前为止,仍旧是个谜。我们结合发表在JACC上的一篇文章,来看看相对于冠心病家族史及早发冠心病家族史,Lp(a)能否独立地预测冠心病的发生?让我们一起慢慢的揭开Lp(a)神秘的面纱吧。


Lp(a)是什么?


早在1963年,挪威遗传学家Berg K从血浆中分离出一种蛋白脂质复合体颗粒,称之为Lp(a)。其相对分子量为4600~5600kD,结构与低密度脂蛋白(LDL)类似,内核富含胆固醇酯,外壳表层除有游离胆固醇、磷脂和载脂蛋白B100,还有一个以二硫键与载脂蛋白B100连接的apo(a)(图1)。

图1 Lp(a)的结构

人群中Lp(a)血浆浓度主要受遗传因素的影响,几乎不受年龄、体重、饮食、运动和传统降脂药物的影响。个体间Lp(a)差异大,总体呈低浓度偏态分布。

Lp(a)与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)之间相爱相杀了半个多世纪。有研究表明,Lp(a)可通过促进泡沫细胞形成、斑块中脂质的沉积以及血栓形成和炎症反应参与动脉粥样硬化的各个阶段;Lp(a)中的apo(a)与纤维蛋白溶酶原具有高度的结构同源及生物化学性质,也能影响纤溶系统。但是,Lp(a)在ASCVD发展进程中到底扮演什么样的角色?到目前为止,仍旧是个谜。



研究背景


研究表明,Lp(a)和冠心病(CHD)家族史作为非传统的心血管危险标志物,可能是ASCVD的两个独立危险因素。但是,其独立及联合的长期ASCVD风险仍不清楚。

近期,Mehta A教授在J Am Coll Cardiol上发表了其基于两个社区无症状人群(ARIC,社区动脉粥样硬化风险研究;DHS,达拉斯心脏研究)的长期队列研究结果,分析了Lp(a)及冠心病家族史与社区无症状人群中发生ASCVD和CHD事件的关系


研究方法


入选对象:来自ARIC(12,149名)和DHS(2,756名)的研究中无心血管疾病,且基线及随访数据完整人群。

Lp(a)水平测量方法:ARIC研究队列中,采用对apoA结构中Kringle IV重复序列敏感分析方法测量第1次访视时Lp(a)水平,采用对Kringle IV重复序列不敏感的自动免疫比浊法,在第4次访视时再次测定Lp(a)水平。采用夹心酶联免疫吸附方法(也对apo(a)大小不敏感)检测DHS队列中人群Lp(a)水平。

冠心病家族史(FHx)的定义:ARIC研究中采用自我报告方式;早发家族史定义为心肌梗死发生时,父亲<55岁,母亲<60岁。而DHS研究采用问卷方式,任何一级亲属有心肌梗死史定义为有家族史;早发家族史的定义为男性<50岁,女性<55岁。

心血管结局:将随访至初次发生ASCVD或者CHD的时间作为终点。ARIC队列和DHS队列平均随访时间分别为21.1和11.9年。ASCVD事件定义为首次冠状动脉性死亡、非致死性心肌梗死、致死或非致死性卒中。CHD事件定义为冠状动脉性死亡或非致死性心肌梗死。

统计学方法:Lp(a)按照不同种族最高五分位人群作为高Lp(a)组;采用Cox风险回归模型评估Lp(a)与发生ASCVD或CHD事件的时间的相关性;加入家族史和早发家族史做为协变量检测其与Lp(a)的交互作用。研究还根据Lp(a)水平和是否有家族史分成4组,分析Lp(a)与家族史对ASCVD和CHD风险的联合效应。采用净重分类改善指标、综合判别改善指数、C统计量等评估心血管风险再分类及判断改善情况。

研究结果


1. 按有无家族史分组的基线特征

ARIC研究中(表1),平均年龄53.9±5.7岁,56.1%为女性,76.8%白人,22.9%黑人,44.4%有家族史,9.8%有早发家族史。与无家族史比较,有家族史者年龄更大,女性和白人比例更高,服用高血压药物的比例更高,血脂水平更差;与无早发家族史比较,早发家族史者除了年龄略低外,其它与家族史亚组中的表现相似。DHS研究中平均年龄43.6±9.9岁,56.8%为女性,32.1%白人,49.6%黑人,31.1%有家族史,10.1%有早发家族史。

表1 ARIC研究中按是否有冠心病家族史分组的基线特征


表2 ARIC研究中按是否有早发冠心病家族史分组的基线特征


2. 人群中Lp(a)的分布特点

按照种族特异性Lp(a)五分位间距分组,组间比较女性比例有升高趋势,而吸烟比例有下降趋势。年龄、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇随Lp(a)升高而升高,而舒张压和甘油三酯水平则随Lp(a)升高而降低。白人最高五分位Lp(a)>17.92 mg/dl,而黑人>31.98mg/dl。另外,家族史和早发家族史比例也随Lp(a)的升高而增加

表3 ARIC研究中按种族Lp(a)五分位间距分组之间的基线特征


3. Lp(a)及冠心病家族史与心血管事件有独立相关性

ARIC研究随访中共有3114人发生ASCVD,2283例发生CHD。冠心病家族史增加17%(HR:1.17; 95%CI:1.09-1.26, P<0.01),高Lp(a)增加了25%(HR:1.25; 95%CI:1.12-1.40, P<0.001)ASCVD风险冠心病家族史增加31%(HR:1.31; 95%CI:1.20-1.42, P<0.001),高Lp(a)增加了27%(HR:1.27; 95%CI:1.12-1.45, P<0.001)的CHD风险早发家族史增加25%(HR:1.25; 95%CI:1.11-1.41, P<0.01)的ASCVD风险和43%(HR:1.43; 95%CI:1.26-1.63, P<0.01)的CHD的发病风险

DHS研究随访发生161例ASCVD和73例CHD事件。家族史增加65%(HR:1.65; 95%CI:1.19-2.28, P=0.002)ASCVD风险和118%(HR:2.18; 95%CI:1.35-3.52, P=0.001)CHD风险。高Lp(a)增加237%(HR:3.37; 95%CI:1.41-8.06, P=0.006)CHD风险。同时,早发家族史增加112%(HR:2.12; 95%CI:1.19-3.78, P=0.011)CHD风险

4. Lp(a)及冠心病家族史和心血管事件的联合效应

ARIC研究中,按照Lp(a)水平和是否有冠心病家族史分成4组:高Lp(a)+有家族史组;高Lp(a)+无家族史组;非高Lp(a)+有家族史组,非高Lp(a)+无家族史组。随访发现,高Lp(a)+有家族史组累积ASCVD和CHD发生率最高(图2)。与非高Lp(a)+无家族史组比较,高Lp(a)+有家族史组分别增加43%(HR: 1.43; 95%CI:1.27-1.62)ASCVD风险和68%(HR: 1.68; 95%CI:1.47-1.93)CHD风险(图3)。与非高Lp(a)+无早发冠心病组比较,高Lp(a)+有早发冠心病组ASCVD和CHD风险分别增加74%和114%(图4、5)。

图2 ARIC研究按照Lp(a)水平和家族史分组间累积ASCVD和CHD发生率

图3 ARIC研究按照Lp(a)水平和家族史分组间ASCVD和CHD发病风险

图4 ARIC研究按照Lp(a)水平和早发家族史分组间累积ASCVD和CHD发生率

图5 ARIC研究按照Lp(a)水平和早发家族史分组间ASCVD和CHD发病风险


与ARIC研究不同,在DSH队列研究中,高Lp(a)与家族史、高Lp(a)与早发家族史间存在交互作用。与其他组比较,高Lp(a)+有家族史和高Lp(a)+有早发家族史组增加2-3倍ASCVD风险,5-8倍的CHD风险。


5. Lp(a)和家族史对心血管风险再分类和判断的影响

在ARIC人群中,在ASCVD和CHD的传统危险因素模型中,加入高Lp(a)和家族史,能增加ASCVD和CHD事件净再分类改善指数和综合判断指数。


6. 敏感性分析

以Lp(a)≥50mg/dl分组,用Lp(a)中胆固醇校正总胆固醇水平,以第4次访视时的Lp(a)值作为起点重新分析,进行敏感性分析。三种方法的结果没有明显变化,说明该研究结果比较稳健、可靠。


研究结论


本研究发现:


1.和家族史、以及早发家族史一样,Lp(a)的升高,可以独立的预测与社区无症状人群的长期ASCVD及CHD风险;其中DHS研究中Lp(a)升高更是使得CHD的风险增加3.37倍,而早发冠心病的家族史也只是使CHD的风险增加2.12倍。


2.将高Lp(a)和家族史联合,预测ASCVD及CHD风险效力更高;两个因素均为阳性,比一个阳性的风险预测提高1倍。


3.在传统风险因素中加入Lp(a)及家族史,可以进一步的提高对CHD及ASCVD发生的综合判断指数。

看来高Lp(a)和家族史这两个非传统心血管危险因素能帮助识别无症状人群心血管风险,有助于指导制定一级心血管疾病的预防策略。


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